生物转化
生物转化,有时被称为代谢,是体内酶对化学物质的结构修饰。化学物质在一些器官中发生生物转化,包括肝包括肾、肺、皮肤、肠和胎盘,其中肝脏是最重要的。吸收的化学物质胃肠道必须通过肝脏,在那里它们可以被生物转化,从而在分布到身体的其他部位之前被清除。这种现象被称为初步的效果。因此,与静脉注射或肌肉注射等其他接触途径相比,口服给药后某些化学物质分布在全身的量更少。主要是化学物质的生物转化促进胆汁:尿液的排泄成尿液或胆汁;然而,某些化学物质被生物转化为毒性更强的形式,因此,化学物质的生物转化并不总是如此有益的.
外源化学物质(体内不存在的化学物质)的生物转化通常分为两个阶段。在在第一阶段,外源分子通过添加一个官能团(如羟基、羧基或巯基)而被修饰。此修改允许第二阶段,即动词的词形变化即外源性分子与内源性分子(体内天然存在的分子)的结合。在大多数情况下,主要的最终产物是一种更容易排泄的水溶性化学物质。
第一阶段反应可分为氧化、还原或水解。氧化是由细胞色素P-450单加氧酶混合功能胺氧化酶,以及酒精还有乙醛脱氢酶。细胞色素P-450单加氧酶介导的反应可以减少化学反应有毒或者毒性更大。例如,细胞色素P-450酶可以产生一些化学物质的环氧化物,这些化合物非常活泼,可以攻击重要的细胞分子,如DNA。剩余的I相氧化酶作用于范围狭窄的底物。
除了化学物质的氧化,细胞色素P-450单加氧酶可以催化还原。另一组可以进行还原的酶是醛/酮还原酶。三组水解酶(环氧酶、酯酶和酰胺酶)中的每一组都产生具有羟基、羧基或氨基官能团的代谢物。
在第二阶段反应,改变的外源化学物质与内源分子结合,形成最终产物(缀合物),通常比母体化学物质更水溶性,更容易排出体外。父母有四种类型化合物可以是谁的排泄增强结合:葡萄糖醛酸,谷胱甘肽,氨基酸或硫酸盐。前两种是最常见的第二阶段反应。
葡萄糖醛酸与羟基、羧基、氨基或巯基结合形成氧,氮它比葡萄糖醛酸更容易被排出体外,因为它们更容易溶于水,而且含有一个羧基。也与谷胱甘肽结合增强了排泄。谷胱甘肽偶联产生谷胱甘肽偶联物和巯基酸衍生物,它们由肝脏、肾脏或两者排泄。
两种类型的共轭,乙酰化和甲基化,请勿增强母体化学物质的排泄。乙酰化和甲基化降低了母体化学物质的水溶性,并掩盖了母体化学物质的官能团,阻止这些官能团参与增加其排泄的共轭作用。乙酰化作用于含有氨基的化学物质,可使其毒性降低。含有氨基、羟基或巯基的化学物质可以甲基化。甲基化对外源性化学物质的生物转化并不像对内源性化学物质那么重要。
治疗性、毒性和致命性反应
由于对化学物质的反应随剂量而变化,任何物质都可能是毒药。药物可以产生这样的反应治疗(有益)或有毒(有害),甚至致命。s形剂量反应关系治疗性反应和致死性反应分别像曲线A和C .如果药物X分别具有A、B和C的治疗性、毒性和致死剂量-反应曲线,则X是一种非常安全的药物,因为这些曲线没有重叠。对于某些药物,治疗和致死剂量-反应曲线有重叠,因此对一些人造成治疗反应的剂量可能会杀死另一些人。因此,这些药剂并不安全。
药物相对安全性的定量测量方法是治疗指数的比值,也就是引出50%治疗个体的致死反应(LD50)除以50%治疗个体产生治疗反应的剂量(TD50)。例如,药物X的治疗指数是每公斤9000毫克除以每公斤30毫克,等于300。治疗指数越大,药物越安全。地西泮和地高辛分别是治疗指数大、治疗指数小的药物。
形态学和功能性毒性反应
化学物质可以引起各种类型的毒性反应,这些反应可以根据反应的性质、毒性作用的部位、反应发生所需的时间以及反应消退的机会进行分类。毒性反应的性质可以是形态的(结构的)或功能性或两者兼有。在大多数情况下,这种化学物质会在器官中产生形态变化,进而影响器官的功能。在少数情况下,这种化学物质在不改变器官结构的情况下产生器官的功能变化。
吸入低浓度二氧化硅粉尘10年或更长时间可导致慢性矽肺病这种疾病的特征是肺中形成矽肺结节,它是由成纤维细胞(修复细胞)层和围绕中央二氧化硅颗粒的炎症细胞组成的蛋形病变。这种病变可被认为是形态学毒性反应;除非二氧化硅暴露时间延长,否则几乎不会有呼吸损伤,因为肺和某些其他器官有很大的功能储备。然而,如果二氧化硅暴露时间过长,矽肺结节就会合并(复杂矽肺),肺部结构会发生巨大改变,以至于在吸气时不容易扩张。肺泡氧气交换受损,引起呼吸困难、胸闷、咳痰等功能性毒性反应。
马拉松另一方面,暴露可导致功能性毒性反应,而不会引起任何形态变化。马拉硫磷不会改变组织结构;相反,它抑制一个酶,乙酰胆碱酯酶它通常会降解乙酰胆碱,乙酰胆碱是大脑的神经递质副交感神经系统.这种酶的抑制会导致副交感神经系统的活动过度,包括出汗、唾液分泌、瞳孔大小的调节和排便。最终的结果是出汗增多,流涎增多,流泪,视力模糊,腹部绞痛,腹泻,如果严重的话,会因呼吸抑制而死亡。
局部和全身毒性反应
毒性反应也根据产生反应的部位进行分类。中毒反应的部位可以是局部的(化学物质第一次接触的部位或进入的入口)或系统性的(在接触点或入口入口以外的组织中产生的)。
局部毒性作用的一个例子是强酸(如硫酸)和碱(如硫酸)产生的组织腐蚀。钠氢氧根)与组织接触。如果暴露在外,会导致皮肤灼伤;如果摄入,这种酸或碱会对食道和胃造成严重的局部损伤。
系统性毒物的一个例子是甲醇,被吸收并被生物转化为甲酸.这种酸是代谢性酸中毒的原因视神经眼睛视网膜受损,导致视力损害,是一种全身性影响。
即时和延迟毒性反应
毒性反应也可以根据发生毒性反应所需的时间进行分类。如果在接触后需要几天时间,则考虑反应立竿见影。没有统一的最短时间标准延迟毒性反应,但通常需要几天以上的反应延迟.一种全身毒物起作用所需的时间取决于许多因素,如吸收、生物转化、分布和排泄的速度,以及在目标部位起作用的速度。
可逆的和不可逆毒性反应
毒性反应的最终结果不同;身体可以从一些毒性反应中恢复,而另一些则是不可逆的。鞋面刺激呼吸道通过吸入甲醛例如,天然气的速度很快可逆的是,一旦吸入暴露结束,刺激就会消退。相反,二氧化硅粉尘产生的反应是不可逆的,因为一旦二氧化硅结节形成,它们就会留在肺的肺泡区。
化学诱导的免疫反应
的免疫系统保护身体免受外来物质的侵害,特别是微生物和病毒。是抗原在美国,一种物质通常是相对较大的,对人体来说是外来的。大的蛋白质通常是强抗原。较小的化学物质可以变成抗原性结合蛋白质中的化学物质叫做半抗原。
细胞和体液免疫
免疫的发展抗原叫做敏化。暴露于抗原后,通常会形成细胞免疫和体液免疫的结合。有利于缓慢吸收进入血液的暴露途径,如经皮注射,通常主要引起细胞免疫,而快速接触途径,如静脉注射,有利于体液免疫的发展。
细胞免疫利用吞噬细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)和t淋巴细胞,它们吞噬抗原,t淋巴细胞是胸腺来源的抗原特异性免疫细胞,含有针对特定抗原的特异性受体。细胞免疫在抵御肿瘤和感染方面尤为重要。巨噬细胞吞噬抗原和分泌调节参与免疫反应的细胞的蛋白质(单因子)。一种单因子是白细胞介素-2,它能刺激白细胞介素-2的数量增加淋巴细胞).然后t淋巴细胞产生特定抗原的表面受体。因为t淋巴细胞能存活数月或数年,所以对抗原的细胞免疫会在个体体内存留很长时间。如果再次暴露于相同的抗原,致敏的t淋巴细胞会识别抗原并分泌自己的蛋白质(淋巴因子),刺激吞噬细胞破坏抗原。如果抗原位于外来细胞或肿瘤细胞上,某些t淋巴细胞就会转化为细胞毒性t淋巴细胞,从而破坏目标细胞。
体液免疫利用抗体,也称为免疫球蛋白(Ig),由b淋巴细胞产生。b淋巴细胞是淋巴细胞派生的从脾脏,扁桃体和其他淋巴组织中提取。它们变成浆细胞,产生抗体。抗体分为五类:免疫球蛋白, IgM, IgA, IgD和IgE。IgG、IgM、IgA参与体液免疫,IgD功能不明,IgE参与直接的超敏反应(见下文)。
体液免疫包括抗原的失活、去除或破坏。抗体可以通过与病毒结合使病毒失活。每两个抗原结合位点蛋白质单位,抗体也可以通过与其他抗体形成交联网络来沉淀抗原。因为每个IgMIgM有5个蛋白质单位,因此有5个潜在的结合位点,IgM在沉淀抗原方面特别有效。抗原沉淀后,可被吞噬细胞清除。此外,由IgG或IgM结合的抗原激活一种称为补体的血清蛋白,然后可以启动抗原沉淀,放大炎症反应。如果抗原在某些细胞表面,激活补体也可以促进这些细胞的裂解。IgG或IgM也可以将抗原与吞噬细胞或杀伤细胞连接起来,以一种未知的机制导致细胞的裂解。